Eine bahnbrechende Behandlung mit Enfortumab bei metastasiertem Urothelkrebs

CHICAGO – Ein neuer Wirkstoff, der auf Nectin-4 abzielt, ein Protein, das in 97% der Urothelkarzinome vorkommt, könnte eine Option für Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Formen von Urothelkrebs sein. Eine einarmige klinische Phase-II-Studie mit 125 Patienten ergab, dass die Behandlung mit Enfortumab Vedotin bei 44% der Patienten zu einem Ansprechen führte. Alle Patienten waren zuvor mit einer Platin-Chemotherapie und einem PD-1- oder PD-L1-Immun-Checkpoint-Inhibitor behandelt worden, aber der Krebs war trotz dieser Behandlungen fortgeschritten. Diese Ergebnisse (Abstract LBA4505) wurden auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2019 vorgestellt, die vom 31. Mai bis 4. Juni in Chicago stattfand.Der leitende Studienautor Daniel P. Petrylak, MD, Professor für Medizin und Urologie am Yale Cancer Center in New Haven, Connecticut, sagte, dass diese Phase-II-Ergebnisse die Phase-I-Ergebnisse sehr genau replizieren, was in klinischen Studien nicht oft der Fall ist. Er sagte, die Tatsache, dass dies eine Therapie ist, die Patienten helfen kann, die nicht von Checkpoint-Inhibitoren profitieren, sei sehr erfreulich.Derzeit ist die Erstlinientherapie bei Urothelkrebs eine platinbasierte Chemotherapie, und die Zweitlinientherapie ist ein Checkpoint-Inhibitor, von dem 5 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Anwendung bei Urothelkrebs zugelassen sind: Pembrolizumab, Atezolizumab, Durvalumab, Nivolumab und Avelumab. Studien zeigen jedoch, dass Krebs bei 75% bis 80% der Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkrebs fortschreitet, die einen Immun-Checkpoint-Inhibitor erhalten.

In dieser aktuellen Studie wurden Urothelkrebspatienten, die mit platinbasierter Chemotherapie und/ oder Checkpoint-Inhibitoren behandelt worden waren, in zwei Gruppen eingeteilt. Gruppe eins war zuvor mit beiden Therapien behandelt worden, und Gruppe zwei bestand aus Patienten, die keine Platin-Chemotherapie erhalten hatten. In Gruppe eins waren 70% der 125 Patienten Männer und das Durchschnittsalter betrug 69 Jahre (Bereich 40-84 Jahre). Unter diesen Patienten hatten 34% Krebserkrankungen im oberen Harntrakt (eine relativ seltene Stelle) und hatten im Median 3 vorherige systemische Behandlungen im lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Umfeld, hatten jedoch vor der Aufnahme in diese Studie mindestens 2 Wochen lang keine Behandlung erhalten.Die Forscher fanden heraus, dass 44% der Patienten in der ersten Gruppe auf Enfortumab ansprachen, was entweder zu keinem Wachstum oder zu einer Schrumpfung ihrer Tumoren führte. Zwölf Prozent hatten ein vollständiges Ansprechen ohne nachweisbare Anzeichen von Krebs, und die mediane Gesamtüberlebenszeit (OS) betrug 11,7 Monate. Als die Forscher die Krebspatienten untersuchten, die nicht auf einen Checkpoint-Inhibitor angesprochen hatten, sprachen 41% auf Enfortumab an, und 38% der Patienten mit Lebermetastasen sprachen auf Enfortumab an. „Wir sehen, dass 84% der Patienten irgendeine Form von Tumorschrumpfung hatten“, sagte Petrylak. „Das Medikament wurde gut vertragen. Die meisten Nebenwirkungen waren Grad 1 und Grad 2.“ Er sagte, die häufigsten Nebenwirkungen seien Müdigkeit (50%), Alopezie (49%) und verminderter Appetit (44%). Insgesamt brachen 12% der Patienten die Behandlung aufgrund von Toxizitäten ab, und die am häufigsten auftretende Nebenwirkung Grad 3 oder höher war Neutropenie.Petrylak sagte, dass es einen hohen ungedeckten Bedarf an Patienten mit fortgeschrittenem und metastasiertem Urothelkarzinom gibt, und Enfortumab Vedotin ist die erste neuartige Therapie, die eine signifikante klinische Aktivität bei Patienten zeigt, die nach einer Platin-Chemotherapie und einem PD-1 / PD-L1-Inhibitor fortgeschritten sind. Eine Phase-III-Studie zur Bestätigung dieser Ergebnisse ist derzeit im Gange. Karim Chamie, MD, Associate Professor für Urologie an der David Geffen School of Medicine an der UCLA, sagte Cancer Network, dass die Ergebnisse der Studie ein Durchbruch in Bezug auf die Behandlung von metastasiertem Urothelkarzinom sind. „Die historische Ansprechrate der Chemotherapie im platin-refraktären Setting liegt bei etwa 10%, während Checkpoint-Inhibitoren bei Atezolizumab bzw. Pembrolizumab im Bereich von 13% bis 21% liegen. Mit einer objektiven Ansprechrate von 44% in der Third-Line-Einstellung finden wir die zwei- bis dreifache Aktivität von FDA-zugelassenen First-Line-Medikamenten „, sagte Chamie.Laut Chamie, wenn Phase-II-Ergebnisse im Wesentlichen die Phase-I-Befunde widerspiegeln, können Kliniker Trost in der Zuverlässigkeit der Daten und Wirksamkeit bei unterschiedlicher Tumorlokalisation und -belastung finden. „Diese Studie muss auch in den Kontext gestellt werden, dass der Onkologe bei der ubiquitären Expression von Nectin-4 den Tumor nicht für zusätzliche Tests aussenden muss, wie dies bei Erdafitinib für die FGFR-Veränderung der Fall ist Checkpoint-Inhibitoren für die PD-L1-Expression zur Auswahl für Patienten, die wahrscheinlich davon profitieren“, sagte er.

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